针对截短的淀粉样β蛋白开发出针对阿尔茨海默病的新型疫苗和治疗方法

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莱斯特大学、哥廷根大学医学中心和医学研究慈善机构LifeArc的研究人员开发了一种有前途的新方法，可以治疗阿尔茨海默病并对其进行疫苗接种。抗体和疫苗并没有关注大脑中通常与阿尔茨海默病相关的淀粉样β(Aβ)蛋白斑块，而是针对一种不同的可溶性蛋白质形式，这种蛋白质被认为具有剧毒。该团队的研究发表在《分子精神病学》上上，表明基于抗体的治疗和基于蛋白质的疫苗都可以减轻小鼠模型中的阿尔茨海默病症状。

以哥廷根大学医学中心ThomasBayer博士为首的研究人员在一篇题为“发现N-截短的淀粉样蛋白-β的新型伪β-发夹结构，可用作阿尔茨海默病疫苗”的论文中描述了他们的工作，”，他们写道，“在这里，我们报告在AβN末端区域发现了一个独特的构象表位，它为针对AD的主动和被动免疫提供了新途径……我们开发了一种新型AD疫苗，具有不相关的独特功能临床开发中的任何其他疫苗或抗体。”研究人员现在还在寻找商业合作伙伴来将治疗性抗体和疫苗进行临床试验。

作者指出，阿尔茨海默病的标志之一是大脑中淀粉样斑块中淀粉样β蛋白的沉积。β淀粉样蛋白在溶液中以高度灵活的线状分子自然存在，它们可以连接在一起形成纤维和斑块。在阿尔茨海默氏病中，这些串状分子的很大一部分被缩短(截断)，一些科学家现在认为这些形式是该疾病发生和进展的关键。“Aβ肽以多种形式存在，包括全长Aβ1-42和Aβ1-40，以及N截短的种类，焦谷氨酸Aβ3-42和Aβ4-42，它们似乎在神经退行性变中发挥着重要作用，”研究人员指出。

该团队此前已鉴定出一种鼠类抗体(TAP01)，该抗体可特异性结合可溶性、非斑块N截短的Aβ物种。PreetiBakrania博士和LifeArc的同事对这种抗体进行了改造，这样人类免疫系统就不会将其识别为外来物，并且会接受它。拜耳指出，“在临床试验中，溶解大脑中淀粉样蛋白斑块的潜在治疗方法在减轻阿尔茨海默病症状方面都没有取得很大成功。有些甚至表现出负面的副作用。因此，我们决定采取不同的方法。我们在小鼠体内发现了一种抗体，它可以中和截短形式的可溶性β淀粉样蛋白，但不会与正常形式的蛋白质或斑块结合。”

当莱斯特研究小组研究这种名为TAP01_04的“人源化”抗体如何以及在何处与截短形式的β淀粉样蛋白结合时，该团队感到惊讶。他们发现β淀粉样蛋白以发夹状结构自行折叠。“……我们报告说，TAP01家族抗体独特地结合AβN末端区域的新型假β-发夹构象，该构象与迄今为止描述的任何其他Aβ表位、构象或聚集结构无关。”

莱斯特大学莱斯特结构与化学生物学研究所的马克·卡尔博士进一步解释说：“这种结构以前从未在β淀粉样蛋白中见过。然而，发现这种明确的结构使研究小组能够对蛋白质的这个区域进行改造，以稳定发夹形状并以相同的方式与抗体结合。我们的想法是，这种工程形式的β淀粉样蛋白有可能用作疫苗，触发某人的免疫系统产生TAP01_04型抗体。”

当研究小组在体内测试工程化淀粉样β蛋白时，他们发现接受“疫苗”的小鼠确实产生了TAP01型抗体。哥廷根研究小组随后在两种不同的阿尔茨海默病小鼠模型中测试了人源化抗体和工程化淀粉样β疫苗(“TAPAS”疫苗)。基于与用于诊断人类阿尔茨海默病的成像技术类似的成像技术，他们发现抗体和疫苗都有助于恢复神经元功能，增加大脑中的葡萄糖代谢，恢复记忆丧失，并且——尽管这不是直接针对的——减少淀粉样蛋白斑块的形成。“我们设计了一种稳定的环状Aβ1-14(N-截短淀粉样肽抗体;TAPAS疫苗)……用TAPAS疫苗对两种AD小鼠模型进行主动免疫，导致淀粉样斑块形成显着减少，从而挽救了大脑葡萄糖代谢、神经元损失的稳定以及记忆缺陷的挽救，”他们写道。“用TAP01抗体的人源化版本治疗这两种模型具有类似的积极效果。”

Bakrania补充道：“TAP01_04人源化抗体和TAPAS疫苗与之前在临床试验中测试过的阿尔茨海默病抗体或疫苗有很大不同，因为它们针对的是不同形式的蛋白质。这使得它们非常有希望作为治疗该疾病的潜在治疗方法，无论是作为治疗性抗体还是疫苗。迄今为止的结果非常令人兴奋，并证明了该团队的科学专业知识。如果治疗确实成功，它将改变许多患者的生活。”

卡尔进一步表示，“虽然科学目前仍处于早期阶段，但如果这些结果能够在人体临床试验中得到复制，那么它可能会带来变革。它不仅可以在检测到症状后治疗阿尔茨海默病，而且还可以在症状出现之前接种疫苗来预防这种疾病。”

正如作者总结的那样，“新型TAPAS抗体家族揭示了AD治疗干预的两种新的有吸引力的选择，要么使用基于环肽的疫苗进行主动免疫，要么使用人源化TAP01家族治疗抗体进行治疗(被动免疫)......环Aβ1-14主动免疫以及临床主要候选抗体被动免疫的积极治疗结果表明，疫苗有可能保护子孙后代免受这种可怕疾病的侵害。”